Еритромицин

Еритромицин

Химия

Общата структура на еритромицин е показана по-горе с макролиден пръстен и захари desosamine и cladinose. Той е слабо разтворими във вода (0,1%), но лесно се разтваря в органични разтворители. Разтворимостите са сравнително стабилни при 4 ° С, но бързо се губи активност при 20 ° С и киселинно рН. Еритромицините обикновено се разпадат като различни естери и соли.

Антимикробна активност

Еритромицин е ефективен срещу Грам-положителни организми, особено пневмококи, стрептококи, стафилококи, и corynebacteria, в плазмената концентрация от 0.02-2 г / мл. Mycoplasma, legionella, Chlamydia trachomatis, C. psittaci, C .pneumoniae, Helicobacter, Listeria, и някои микобактерии (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum) също са чуствителни. Грам - отрицателните организми, като например видове neisseria , Bordetella pertussis, Bartonella henselae и В .quintana (етиологични агенти на cat-scratch заболяване и bacillary angiomatosis), някои видове rickettsia , Treponema pallidum, и видове Campylobacter са чувствителни. Haemophilus influenzae е малко по-малко чувствителна.

Антибактериалните действия на еритромицин може да са инхибиторни или бактерицидни, особено при по-високи концентрации, за чувствителни организми. Активност е повишена в алкално рН. Инхибирането на протеиновата синтеза възниква чрез свързването към 50S рибозомната РНК. Синтеза на белтъци е инхибирана , защото аминоацил реакциите на транслокация и формирането на иницииращия комплекс, са блокирани.



Резистентност

Резистентността към еритромицин обикновено е плазмидно кодирана. Три механизми са били идентифицирани: (1) намаляване пропускливостта на мембраната на клетката или активен ефлукс; (2) Производство (от Enterobacteriaceae) на естерази ,които хидролизират макролидите и (3) модификация на мястото свързващо рибозомите (т. нар. рибозомна защита) от хромозомни мутации или с макролид-индуцирана или конститутивна метилаза. Ефлукса и производство метилазата са причина за огромното мнозинство от случаите на резистентност при Грам-положителни организми. Кръстосана резистентност се завършва между еритромицин и други макролиди. Производство на конститутивна метилаза също придава устойчивост към структурно независими, но механично подобни съединения като клиндамицин и стрептограмин В (т. нар. макролидлинкозамид-стрептограмин, или MLS тип В, резистентност), които споделят едно и също рибозом свързващо място. Тъй като nonmacrolides са слаби индуктори на метилазата, щамове експресиращи ииндуцибилни
метилази ще се появят чуствително ин витро. Въпреки това, конститутивните мутанти, които са резистентни, могат да бъдат селектирани и да се появят по време на терапията с клиндамицин.

Фармакокинетика

Еритромицин база е разрушим от стомашната киселина и трябва да се прилага стомашно защитен. Храната пречи на усвояването. Стеаратите и естерите са силно киселинно-устойчиви и донякъде по-добре се абсорбират.Лаурил сол на пропионил естера на еритромицин (еритромицин естолат) е най-добре абсорбиращия се перорален препарат. Орална доза от 2 грама/ден води до серумни еритромицин база и естер концентрации от приблизително 2 грам/ мл. Въпреки това, само базата е микробиологично активна и нейната концентрация е сходна, независимо от формулировката .500 мг интравенозна доза от еритромицин lactobionate довежда до серумни концентрации от 10 гр / мл 1 час след приема.Серумния полуживот е приблизително 1,5 часа нормално и 5 часа при пациенти с анурия. Корекция за бъбречна недостатъчност не е необходимо. Еритромицин не се отделя чрез диализа. Големи количества от приетата доза се отделя в жлъчката и се губи в изпражненията, и само 5% се отделя с урината. Резорбираното лекарство се разпространява значително , с изключение на мозъка и гръбначномозъчната течност. Еритромицинът се поема от polymorphonuclear левкоцити и макрофагите. Той преминава през плацентата и достига плода.

Клинични употреба

Еритромицин е лекарствен избор при corynebacterial инфекции (дифтерит, corynebacterial сепсис, erythrasma);при chlamydial инфекции в дихателната система,при новороденото, в окото, или генитални; и при лечение на пневмонии, защото нейният спектър на дейност включва pneumococcus, Mycoplasma и legionella. Еритромицин е също така полезен като заместител на пеницилин при пеницилин-алергични лица с инфекции, причинени от стафилококи (допуска се, че изолираните са чувствителни), стрептококи, или пневмококи. Появата на еритромицин резистентност в щамове на група А стрептококи и пневмококи (пеницилин-резистентни пневмококи в частност) е направил макролидите по-малко привлекателни, като първоначални средства, предназначени за лечение на фарингит, инфекции на кожата и на меките тъкани и пневмония. Еритромицин е препоръчителен, при профилактика на ендокардит по време на стоматологични процедури при индивиди с порок на сърцето, въпреки че клиндамицин, който е по-поносим, до голяма степен го замества. Макар и еритромицин естолат да е най-добре абсорбиращата се сол, има най-голям риск от нежелани реакции. Следователно, или стеарат или сукцинат солта, са за предпочитане.
Оралната на доза на еритромицин база, стеарат, или естолат е 0.25-0.5 грама на всеки 6 часа (за деца, 40 мг / кг / г). Дозировката на еритромицин ethylsuccinate е 0.4-0.6 грама на всеки 6 часа. Орален еритромицин база (1 грам) понякога се комбинира с орален неомицин или kanamycin за предоперативна подготовка на дебелото черво. Интравенозната доза на еритромицин gluceptate или lactobionate е 0.5 - 1,0 грама на всеки 6 часа за възрастни и 20-40 мг / кг / г за деца.По-висока дозировка се препоръчва при лечение на пневмония, причинена от legionella видове.

Нежелани реакции
Стомашно-чревни ефекти
Анорексия, гадене, повръщане и диария понякога съпровождат пероралното приложение. Стомашно-чревна непоносимост, която се дължи на директна стимулация на чревния мотилитет, е най-честата причина за прекратяване на еритромицина и замяната с друг антибиотик.
Чернодробна токсичност
Erythromycins, особено estolate, може да доведе до остър cholestatic hepatitis (повишена температура, жълтеница, нарушена функция на черния дроб), вероятно като реакция на свръхчувствителност. Повечето пациенти се възстановяват от това,но хепатита се връща, ако лекарството се приеме отново. Други алергични реакции са втрисане, еозинофилия и обриви.

Лекарствени взаимодействия
Еритромицин метаболитите могат да инхибират цитохром P450 ензими и по този начин да повишат серумните концентрациите на голям брой лекарства, включително и теофилин, перорални антикоагуланти, циклоспорин и метилпреднизолон. Еритромицин повишава серумните концентрации на пероролен дигоксин чрез увеличаване на неговата бионаличност.

Кларитромицин

Кларитромицин произхожда от еритромицин чрез добавяне на метилова група и се подобрява киселинната стабилността и усвояването му в сравнение с еритромицин. Неговият механизъм на действие е същият като този на еритромицин. Кларитромицин и еритромицин са почти идентични по отношение на антибактериална активност, освен че clarithromycin е по-активен срещу Mycobacterium avium комплекс .Кларитромицин също има активност срещу М.leprae и Toxoplasma gondii. Еритромицин-устойчиви стрептококи и стафилококи са също така резистентни на кларитромицин.

Доза от 500 мг води до серумни концентрации от 2-3 г / мл. По-дългия полуживот на кларитромицин (6 часа) в сравнение с еритромицин позволява два пъти дневно дозиране. Препоръчителната доза е 250-500 мг два пъти дневно. Кларитромицин прониква в повечето тъканите добре, с концентрации, равни или по-голями от серумни концентрации.

Кларитромицин се метаболизира в черния дроб. Основният метаболит е 14-hydroxyclarithromycin, който също има антибактериална активност. Част от активните лекарства и този основен метаболит се елиминира с урината, като намаляването на дозата (например, от 500 мг натоварваща доза, а след това 250 мг веднъж или два пъти дневно) се препоръчва при пациенти с креатининов клирънс по-малък от 30 мл / мин.
Кларитромицин има лекарствени взаимодействия, подобни на тези, описани за еритромицин.

Предимствата на кларитромицин в сравнение с еритромицин са по-ниски честоти на стомашно-чревна непоносимост и по-рядко приложение. Освен за конкретни организми, което бе отбелязано по-горе, двете лекарства са терапевтично много сходни, и избора на едното спрямо другото обикновено се определя от цената им (кларитромицин е много по-скъпо) и поносимост.

Азитромицин

Азитромицин, съединение с 15-атомен лактонен макролиден пръстен, е получен от еритромицин чрез добавянето на метилиран азот във лактония пръстен на еритромицина. Неговият спектър на действие и клинични приложения са почти идентични с тези на кларитромицин. Азитромицин е активен срещу М.avium комплекс и Т.gondii. Азитромицин е малко по-малко активен от еритромицин и кларитромицин против стафилококи и стрептококи и малко по-активен срещу H.influenzae. Азитромицин е силно активен срещу Chlamydia.

Азитромицин се различава от еритромицин и кларитромицин главно във фармакокинетичните свойства. Доза от 500 мг Азитромицин води до сравнително ниски серумни концентрации от приблизително 0,4 гр / мл. Въпреки това, Азитромицин прониква в повечето тъкани (с изключение на гръбначномозъчната течност) и фагоцитните клетки изключително добре, с тъканни концентрации, превишаващи серумни концентрации от 10 до 100 пъти. Лекарството се освобождава бавно от тъканите (тъканен полуживот от 2-4 дни), за да доведе до елиминационен полуживот приблизитлено 3 дни. Тези уникални свойства позволяват еднократен дневен прием и скъсяване на продължителността на лечение в много случаи. Например, една доза от 1 грам Азитромицин е толкова ефикасен, колкото 7-дневен курс на доксициклин за chlamydial cervicitis и urethritis. Пневмонията може да бъде лекувана с Азитромицин даван като натоварваща доза от 500 мг, последвана от 250 мг еднократна дневна доза за следващите 4 дни.

Азитромицин бързо се абсорбира и понася добре орално. Той трябва да се прилага 1 час преди или 2 часа след хранене. Алуминиеви и магнезиеви антиациди не променят бионаличността, но забавят абсорбция и намаляват на пиковите серумни концентрации, защото той има 15-членен (не 14-членен) лактонен пръстен, Азитромицин не инактивира цитохром P450 ензими и затова е свободен от лекарствени взаимодействия, които настъпват с еритромицин и кларитромицин.